1954年任国务院副总理，并任中央人民政府人民革命军事委员会副主席和国防委员会副主席。

1955年被授予元帅军衔和一级八一勋章、一级独立自由勋章、一级解放勋章。

1958年2月起兼任外交部部长。

1959年起任第三、第四届 中国政协副主席。

1966年1月陈毅任中国共产党中央军委副主席。并任中国共产党第八届中央政治局委员，第七、九届中央委员。

文革期间，与四人帮斗争，被对方划为“二月逆流”。

中国共产党九届二中全会上卷入了所谓“二陈（陈毅、陈伯达）合流”。

1971年1月16日，陈毅腹痛加剧，发现患有肠癌。

1972年1月6日在北京逝世，享年71岁。

1972年1月10日，在北京西郊八宝山举行追悼会，毛泽东到达现场。

1940年9月30日，国民党调集部队，对江苏省泰兴县黄桥地区的新四军苏北指挥部发动进攻。黄桥战役进行时，八路军第5纵队从淮阴地区南下，新四军江北指挥部部队东进至运河，在战略上起了策应作用。此役历时4天，共歼国民党军队1.1万余人，俘虏官兵4000余名，缴获军用品甚多。新四军伤亡900余名。这次战役，对反击国民党军队进攻的重要战役。为苏中、苏北抗日根据地奠定了基础，打开了华中抗战新局面。

1947年4月，蒋介石在进攻延安的同时，调动40万人向山东解放区进行“重点进攻”，陈毅、粟裕等率领的华东人民解放军作战，歼灭国民党2万4千多人。5月上旬，国民党军复由临沂、泰安一线，分左、中、右三路向沂蒙山区进攻，压迫华东解放军退至胶东狭窄地区。华东解放军以部分兵力分别钳制国民党的左右两翼，而以主要兵力实施中间突破，即选择了冒进突悬的中路敌人，实行猛烈的围攻，经过5月13-14日的浴血战斗，陈毅率军将国民党素有“王牌师”之称的整编74师全歼于孟良崮山区，此战共毙伤俘虏国民党3万2千多人，该师师长张灵甫亦被击毙，这就是著名的孟良崮战役，也是后来小说《红日》的历史题材。解放军打退国民党对沂蒙山区的第二次进攻，扭转了山东战场的整个战局。7月，陈毅率军再次打退了国民党的第三次进攻，国民党被迫西撤。

淮海战役是三大战役中第二个战役，是在以徐州为中心，东起海州、西至商丘、北起临城（今薛城）、南达淮河的广大地区进行的。这时，中国共产党中央军委由刘伯承、陈毅、邓小平、粟裕、谭震林组成总前委，邓小平为书记，统一指挥淮海战役。淮海战役于1948年11月6日发起。解放军经过66天的战斗，以伤亡11万余人的代价，歼灭国民党军55.5万人。

上海战役是陈毅指挥的最后一场战役，也是他指挥的最艰难的战役。国民党大部分军队退集到了上海，蒋介石要求指挥这三十万军队的汤恩伯坚守六个月，等待美国人出兵救援，陈毅指挥的第三野战军已经达到了上海。

陈毅担当上海市市长；共产党军队极力将国民党调到外围阵地加以歼灭，以轻武器攻占城市，付出了重大代价，取得了胜利，前后15天时间。

陈毅的军事思想研究，在中国现代军事思想研究中占有重要地位。《陈毅传》编写组撰写、当代中国出版社1991年出版的《当代中国人物传记·陈毅传》，解放军出版社1996年出版的《陈毅军事文选》，是研究陈毅的军事思想的重要依据。军事科学出版社1997年出版的《中国军事百科全书·军事思想》中，收有《陈毅的军事思想》及其重要著作的条目。

陈毅第一个妻子肖菊英是位才貌出众的学生，1930年十月结婚，1931年，由于肃反扩大化，波及到当时的陈毅。一天，陈毅接到了通知，要他到吉安开会，他预计此行凶多吉少。陈毅原本能如期归来，未料途中遭到白匪袭击，马被打死，只好与警卫员绕道步行返回兴国城。等到陈毅回来时，肖菊英因误认为陈毅已死而跳井自尽了！当时才二十岁出头。

1932年，在时任江西省委书记李富春和省委组织部长兼妇女部长蔡畅这对月老的关心下，陈毅与赖月明结为夫妻，1934年11月，红军反围剿当中失散，据宋生发打探到的消息，赖月明回家乡后继续坚持斗争，不幸被捕，国民党一个姓方的乡丁看中她，硬要娶她。赖月明宁死不从。

1937年在筹组新四军途中，陈毅在南昌遇到了率领上海战地服务团的胡兰畦，二人早年就是相识相知。此次相见后订下婚约。然而共产党不同意二人结婚，中国共产党东南局书记项英找胡兰畦谈话，要求胡兰畦隐蔽共产党员身份，以国民党部队少将身份继续做统战工作对革命更为重要。陈毅致信胡兰畦：“马革裹尸是壮烈牺牲；从容就义是沉默牺牲，为了革命，我们就吃下这杯苦酒吧。假如我们三年内不能结合，就各人自由，互不干涉。”

1940年，与张茜结婚，生长子陈昊苏，次子陈丹淮和三子陈晓鲁。

陈毅元帅最小的女儿陈珊珊，退休前是一名外交官。

陈毅是一位才华横溢的诗人，被誉为“元帅诗人”。

1921年，陈毅在回四川的江轮上写下了新体诗《赠勤工俭学同人》，诗中写道：“你们回忆往事么？勤工，苦工，至于苦工而不得；枵腹，露体，至于无有寄处；请求，呼号，反至触怒被囚；绝食，跳墙，乃至押送归国……吾族生命维系的责任，我们又无可卸逃！”

1925年，陈毅在北京参加孙中山逝世悼念活动，之后他写下诗词一首：“试看国门，已被外寇拥进！试看国土，已被外寇吞并！……我只愿青年头上，寄托着你的精魂！你长休罢，我们起行！你长休罢，我们猛进！”

1936年夏，陈毅在《赣南游击词》中写道：“天将晓，队员醒来早。露侵衣被夏犹寒，树间唧唧鸣知了。满身沾野草。天将午，饥肠响如鼓。粮食封锁已三月，囊中存米清可数。野菜和水煮。”诗词描述了在崇山密林间宿营、断粮等异常艰苦的战斗环境。然而，这些并没有消磨人们的意志。是年，陈毅在《三十五岁生日寄怀》中写道：“物到极时终必变，天翻地覆五洲红”，又在《赠同志》中写道：“莫道浮云终蔽日，严冬过尽绽春蕾”，这些诗表明了对革命必胜的坚定信心。

1936年冬，陈毅被围困于梅山20多天，他带着伤病埋伏于山林之中，感觉已无法突围，便写下3首绝笔诗，这就是著名的《梅岭三章》，诗中写道：“断头今日意如何？创业艰难百战多……投身革命即为家，血雨腥风应有涯。取义成仁今日事，人间遍种自由花。”

1943年11月，陈毅接中央指示赴延安参加整风运动，并出席党的七大。他由黄花塘新四军军部出发北上，临别时作诗《赴延安留别华中诸同志》：“战斗相依久，初别意怆然。长记叮咛语，早去复早还。知我二三子，情亲转无言。去去莫复道，松柏耐岁寒……众星何灿烂，北斗住延安。大海有波涛，飞上清凉山。”

1944年1月，陈毅穿越平汉铁路，沿清漳河一路前行时写下诗词《长相思·冀鲁豫道中》：“山一程，水一程，万里长征足未停。太行笑相迎。昼趱行，夜趱行，敌伪关防穿插勤。到处有军屯。”

1977年其遗作专集《陈毅诗词选集》出版。

自二战结束后，中日两国间便陷于冷战状态，中日政府间交往中断，只保持了一部分民间交流，而建国后的中日外交则面临着新的考验。50年代刚刚出任外交部长的陈毅正在寻找打开外交僵局的突破口，恰逢日本围棋代表团访华，这位闻名政坛的围棋迷抓住这一机会，亲自前往设在北京饭店的赛场与日本棋手对弈，并在宴会上提出，中日两国围棋界今后可以进行交流。从此，也就拉开了中日两国间“围棋外交”的序幕。

周恩来在陈毅追悼会的悼词中简述了陈毅一生的主要经历，高度评价了他为革命事业所做的重大贡献。并指出：陈毅是中国共产党的优秀党员、中国人民的忠诚战士。几十年来，他在党中央的领导下，在长期革命斗争中，在社会主义革命和社会主义建设中，坚持战斗，努力工作，为人民服务。他的逝世，使我们失去了一位老战友、老同志，是我党、我军的一大损失。

陈毅同志是久经考验的无产阶级革命家、军事家、外交家，中国人民解放军的创建者和领导者之一，党和国家的卓越领导人。他毕生坚信马克思主义，坦荡无私、爱憎分明，为人民军队的创建和发展，为争取人民解放的革命事业和新中国社会主义的建设事业，建立了不朽的功绩。

1981年出品的电影《陈毅市长》，该片讲述了上海解放初期陈毅同志（魏启明饰）任上海市长期间，依靠工人阶级、革命干部和知识分子，团结民族资产阶级，正确执行党的方针政策，打开上海工作新局面的故事。

《新四军军长陈毅》：南昌新四军纪念馆的青铜雕塑《新四军军长陈毅》（我国著名雕塑家朱惟精创作）。

上海福寿园新四军广场上是2013年10月落成的陈毅元帅夫妇雕塑。雕塑由锡青铜整体铸造，陈毅像高2.32米，张茜像高2.24米，两人并肩而立。雕像碑文是人们熟知的陈毅诗词：“大雪压青松，青松挺且直。要知松高洁，待到雪化时。”